不溶性微粒應(yīng)用專題 | 中美藥典對(duì)于小容量的定義解讀

本文隸屬于不溶性微粒應(yīng)用專題，全文共 3655字，閱讀大約需要 10 分鐘

摘要：近期，《中國(guó)藥典》2025年版已審議通過，并于10月1日起施行。關(guān)于0903章節(jié)中的不溶性微粒的檢查法也已進(jìn)行系統(tǒng)性的更新。根據(jù)不溶性微粒的標(biāo)示裝量，有大容量和小容量之分，本文對(duì)比了中國(guó)藥典和美國(guó)藥典，對(duì)小容量的定義進(jìn)行了解讀，并闡述了AccuSizer® A2000在小容量檢測(cè)方面的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，為醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)和質(zhì)檢提供可行性方案。

關(guān)鍵詞：CP0903，USP787，USP788，不溶性微粒，小容量，AccuSizer® A2000，微量系統(tǒng)，自動(dòng)進(jìn)樣器，蛋白注射劑

表1：中美藥典小容量定義對(duì)比

中美藥典對(duì)于小容量的定義大致相同，以100mL作為臨界值，區(qū)分大、小標(biāo)示容量，判定標(biāo)準(zhǔn)也一致；但兩者略有差別，美國(guó)藥典把臨界的100mL作為小容量，中國(guó)藥典把100mL作為大容量。100mL作為臨界值，是基于：

1. 沉降效應(yīng)：小容量一般為注射劑、輸液瓶，液柱高度低，體積小，顆粒沉降時(shí)間短；大容量一般為輸液袋，液柱高度高，體積大，沉降會(huì)導(dǎo)致上下層顆粒分布不均，100mL是藥典大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的臨界值，超過100mL沉降對(duì)顆粒干擾顯著增大。

   
   

2. 符合制劑生產(chǎn)和臨床應(yīng)用：小容量多為單次計(jì)量，一般肌肉或者靜脈注射，屬于全量檢測(cè)；大容量多為靜脈注射，單次使用體積大，可分批取樣。藥典按100mL作為臨界值是基于臨床使用場(chǎng)景和生產(chǎn)工藝的應(yīng)用。

中美專家在100mL的解讀上不同，體現(xiàn)在中美藥典關(guān)于100mL的大小容量差異上，請(qǐng)注意區(qū)分。在實(shí)際檢測(cè)中，過小的取樣量可能會(huì)因取樣位置偏差導(dǎo)致結(jié)果失真，為了保證取樣體積在檢測(cè)效率和結(jié)果準(zhǔn)確性之間達(dá)到平衡，小容量的測(cè)試，藥典往往以 25mL為界限，分成了不同的測(cè)試方法。接下來我們進(jìn)一步對(duì)比了檢測(cè)法。

表2：中美藥典檢測(cè)法對(duì)比

上表對(duì)比了中美藥典在不溶性微粒檢測(cè)法，中美藥典在使用范圍、樣品細(xì)節(jié)處理和樣品測(cè)試上有所差異，相比2025 CP0903和USP788的普通注射液，USP787針對(duì)的是蛋白注射液，需要兼顧蛋白注射液的特殊理化性質(zhì)：如混合時(shí)不能劇烈搖動(dòng)、不允許超聲脫氣泡、稀釋需要驗(yàn)證有無聚集體產(chǎn)生，并規(guī)定了取樣體積0.2~5.0mL，減少樣品浪費(fèi)和蛋白吸附。2025 CP0903 則提供了更多檢測(cè)的選擇，規(guī)定了小容量可以通過單支或者混合的方式進(jìn)行檢測(cè)。另外2026版本的USP788即將更新關(guān)于小容量的新方法。

相比大容量，小容量在樣品代表性、污染控制難度、假陽性干擾、數(shù)據(jù)換算準(zhǔn)確性等方面的檢測(cè)難度顯著增加：

小容量制劑單支體積無法滿足儀器最小取樣量，必須合并多支樣品。但合并過程中，多容器開啟、溶液轉(zhuǎn)移會(huì)大幅增加外源微粒污染概率。

合并數(shù)量需嚴(yán)格匹配藥典要求，若數(shù)量不足會(huì)導(dǎo)致樣品代表性差；若數(shù)量過多，又會(huì)增加操作復(fù)雜度和污染風(fēng)險(xiǎn)。

混勻方式：小容量制劑需翻轉(zhuǎn)混勻，但對(duì)于蛋白類小容量制劑，過度翻轉(zhuǎn)或攪拌會(huì)導(dǎo)致蛋白聚集，形成非工藝性微粒，造成假陽性結(jié)果；若混勻不充分，微粒分布不均，又會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)數(shù)據(jù)偏差。

脫氣泡：普通小容量制劑可靜置脫氣泡，但黏稠制劑氣泡難以消除；而超聲脫氣泡會(huì)破壞蛋白結(jié)構(gòu)或混懸體系穩(wěn)定性。

合并樣品檢測(cè)得到的是總微粒數(shù)，需根據(jù)合并支數(shù)和單支標(biāo)示裝量，換算為單容器微粒數(shù)。換算過程中，若合并的樣品體積存在偏差、取樣體積不準(zhǔn)確，都會(huì)導(dǎo)致最終結(jié)果失真。

管材吸附與污染：小容量制劑樣品量少，取樣管路、針頭的內(nèi)壁吸附（尤其是蛋白類制劑）會(huì)導(dǎo)致微粒數(shù)檢測(cè)值偏低；若管材未經(jīng)過無微粒驗(yàn)證，會(huì)引入外源微粒，干擾結(jié)果。

環(huán)境潔凈度要求嚴(yán)苛：合并操作需在潔凈工作臺(tái)進(jìn)行，但若環(huán)境微粒監(jiān)控不到位，空氣中的微粒會(huì)落入樣品中，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果偏高，且難以區(qū)分是樣品固有微粒還是環(huán)境污染微粒。

多數(shù)不溶性微粒儀的取樣管路和進(jìn)樣針設(shè)計(jì)更適配大容量制劑，針對(duì)小容量制劑的微量取樣時(shí)，管路殘留液體會(huì)影響取樣體積準(zhǔn)確性，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果重復(fù)性差。

對(duì)于黏稠或混懸型小容量制劑，儀器的流速設(shè)置不當(dāng)會(huì)造成微粒堵塞傳感器，或檢測(cè)靈敏度下降。

圖1：AccuSizer® A2000 USP

Entegris（PSS）的AccuSizer® A2000USP不溶性微粒檢測(cè)儀，采用單顆粒光學(xué)傳感計(jì)數(shù)（SPOS）技術(shù)；儀器支持1024個(gè)數(shù)據(jù)通道，可實(shí)現(xiàn)0.01μm的超高分辨率，為了保證小容量取樣的高精度：

儀器采用高精密度的步進(jìn)電機(jī)，確保對(duì)于進(jìn)樣體積可以精準(zhǔn)調(diào)控。

傳感器的設(shè)計(jì)，可以進(jìn)一步控制傳感器內(nèi)死體積，確保小容量測(cè)試不浪費(fèi)樣品。

搭配1/8英寸高潔凈度的PFA進(jìn)樣管，PFA材質(zhì)具有化學(xué)惰性、耐低高溫、極低的摩擦系數(shù)，不易吸附掛壁（尤其是蛋白注射劑或黏稠制劑），可確保不污染樣品，同時(shí)進(jìn)樣管長(zhǎng)可自定義，進(jìn)一步控制進(jìn)樣的死體積。

可選配微量進(jìn)樣系統(tǒng)，搭配1mL微量注射器和精度更高、管徑更小的PFA進(jìn)樣管。

大容量、小容量采用不同的流速分別進(jìn)行驗(yàn)證，小容量使用低流速單獨(dú)進(jìn)行驗(yàn)證，從而保證取樣精度和準(zhǔn)確性。

除了儀器右側(cè)搭配磁力攪拌臺(tái)實(shí)現(xiàn)樣品的混合外，同時(shí)軟件支持“Pull/ Push mixing"功能，可實(shí)現(xiàn)小容量的樣品混合。

圖2：AccuSizer® A2000 MPA

小容量除了取樣精度的難題之外，部分客戶也面臨樣品量多，檢測(cè)任務(wù)重的問題。并且隨著工業(yè)4.0的發(fā)展，對(duì)全自動(dòng)有了更多的要求。AccuSizer® A2000USP預(yù)留了升級(jí)端口，可搭配全自動(dòng)進(jìn)樣器升級(jí)到AccuSizer® A2000MPA，其專為小容量設(shè)計(jì)，最小取樣量可達(dá)180μL，可滿足多組樣品的檢測(cè)要求，實(shí)現(xiàn)高通量、自動(dòng)化的檢測(cè)，在減少人工操作帶來誤差的同時(shí)，可大大節(jié)省人員操作時(shí)間，降低企業(yè)用人成本。

為了滿足藥典200μL 的測(cè)試需求，驗(yàn)證儀器微量的精確度，下表采用 USP Particle Count RS的標(biāo)準(zhǔn)粒子，分別取不同體積的樣品，最小取樣量到50μL，其RSD值仍維持在2.4%，可見其在小容量取樣體積上的高精度和高準(zhǔn)確性。

表3：小容量取樣實(shí)驗(yàn)

本文對(duì)比了中美藥典，并對(duì)小容量的定義進(jìn)行了解讀，介紹了AccuSizer® A2000不溶性微粒儀的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。作為小容量檢測(cè)的選擇，儀器同時(shí)具備出具報(bào)告、用戶管理、審計(jì)追蹤、電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11的要求，可用于注射劑、眼用制劑、蛋白質(zhì)注射劑、藥包材的不溶性微粒檢測(cè)，為醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)和質(zhì)檢助力。

參考文獻(xiàn)

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