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本文隸屬于不溶性微粒應(yīng)用專題，全文共 6840字，閱讀大約需要 18 分鐘
摘要：2025 版《中國(guó)藥典》<0903>章節(jié)對(duì)光阻法檢測(cè)體系進(jìn)行了修訂。本次修訂圍繞檢測(cè)方法、判定標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)管理等維度進(jìn)行優(yōu)化，為制藥行業(yè)提供了更科學(xué)、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈⒘？刂萍夹g(shù)規(guī)范。以下為對(duì)2025年CP<0903>不溶性微粒檢查法 更新部分的解讀。
關(guān)鍵詞： 不溶性微粒； 2025年中國(guó)藥典；CP<4206> 藥包材不溶性微粒測(cè)定法；CP<3903> 眼用注射劑不溶性微粒檢測(cè)
不溶性微粒作為藥品中潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)因素，不溶性微粒作為藥品中不容忽視的顆粒雜質(zhì)，其來(lái)源廣泛，可能在藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用的多個(gè)環(huán)節(jié)混入。進(jìn)入人體血液循環(huán)后，這些不溶性微粒可能會(huì)引發(fā)炎癥、肉芽腫、血栓等嚴(yán)重健康問(wèn)題，甚至可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)，其控制水平直接關(guān)聯(lián)臨床用藥安全性。2025 版《中國(guó)藥典》<0903>章節(jié)對(duì)光阻法檢測(cè)體系進(jìn)行了修訂。本次修訂圍繞檢測(cè)方法、判定標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)管理等維度進(jìn)行優(yōu)化，為制藥行業(yè)提供了更科學(xué)、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈⒘？刂萍夹g(shù)規(guī)范。以下為對(duì)2025年CP<0903>不溶性微粒檢查法 更新部分的解讀。
項(xiàng)目 | 2025年中國(guó)藥典 | 2020年中國(guó)藥典 |
適用范圍 | 檢查不溶性微粒的制劑類型在注射劑（通則 0102）不溶性微粒項(xiàng)和品種標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下規(guī)定：用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射的溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無(wú)菌原料藥 | 檢查靜脈用注射劑（溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液）及供靜脈注射用無(wú)菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量 |
檢查用水處理 | 本法所用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）應(yīng)無(wú)顆粒，必要時(shí)經(jīng)不大于1.0μm 的微孔濾膜濾過(guò) | 本法所用微粒檢查用水（或其他適宜溶劑）應(yīng)無(wú)顆粒，必要時(shí)經(jīng)不大于1.0μm 的微孔濾膜濾過(guò) |
檢測(cè)用水要求（光阻法） | 取 5 份檢查，每份 5mL，25mL 中含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 25 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 5 粒以下 | 取 50mL 測(cè)定，要求每 10mL 含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 10 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 2 粒以下 |
取樣量（標(biāo)示裝量 25mL以下注射液） | 標(biāo)示裝量為 25mL 以下的注射液或注射用濃溶液，除另有規(guī)定外，取供試品至少 4 個(gè)，使總體積不少于 25mL…… 也可采用適宜的方法，在潔凈工作臺(tái)上用水將容器外壁洗凈，小心合并至少 10 個(gè)供試品的內(nèi)容物，使總體積不少于 25mL（或用微粒檢查用水、其他適宜溶劑稀釋至 25mL），置于取樣杯中…… | 標(biāo)示裝量為 25mL 以下的靜脈用注射液或注射用濃溶液，除另有規(guī)定外，取供試品至少 4 個(gè)，分別按下法測(cè)定……也可采用適宜的方法，在潔凈工作臺(tái)小心合并至少4個(gè)供試品的內(nèi)容物(使總體積不少于25mL)，置于取樣杯中……依法測(cè)定至少4次，每次取樣應(yīng)不少于5mL |
儀器校準(zhǔn)周期 | 所用儀器應(yīng)定期校準(zhǔn)，至少每年校準(zhǔn)一次 | 所用儀器應(yīng)至少每6個(gè)月校準(zhǔn)一次 |
1. 適用范圍的調(diào)整
2020年中國(guó)藥典CP0903檢測(cè)適用范圍為：靜脈用注射劑(溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液)及供靜脈注射用無(wú)菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量。
在25年藥典中，刪去了0903這一章節(jié)中的“靜脈用"前綴，而在通則0102中規(guī)定了不溶性微粒需檢測(cè)的適用范圍。2025年中國(guó)藥典CP0903要求檢測(cè)不溶性微粒大小和數(shù)量的制劑類型是：用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射的溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無(wú)菌原料藥。適用范圍有所擴(kuò)增，例如，以臨床常用為例：2020 版僅要求靜脈用劑型檢測(cè)微粒，而 2025 版規(guī)定，若該藥物用于椎管內(nèi)麻醉（如腰麻），即便劑型相同，也需按新規(guī)檢測(cè)微粒，確保藥物通過(guò)特殊注射方式進(jìn)入體內(nèi)時(shí)的微粒安全性。
2. 檢測(cè)用水要求的調(diào)整
20年藥典CP0903規(guī)定，微粒檢查用水要求，取 50mL測(cè)定，要求每 10mL含 10um 及 10um 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 10 粒以下,含 25um 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在2粒以下。
25年藥典CP0903規(guī)定，取5份檢査，每份5mL，25mL 中含 10um及 10um 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在25 粒以下,含 25um 及 25um 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在5粒以下。
這一調(diào)整明確了微粒檢查用水的測(cè)定體積和份數(shù)，取樣量由50mL變更為25mL，數(shù)據(jù)更直觀。
3. 25mL以下樣品檢測(cè)取樣量
20年藥典規(guī)定，標(biāo)識(shí)裝量25mL以下樣品，取供試品至少4個(gè)，分別測(cè)定并記錄數(shù)據(jù)，棄一次測(cè)定數(shù)據(jù)，取后續(xù)測(cè)定數(shù)據(jù)的平均值作為測(cè)定結(jié)果，或合并至少4個(gè)樣品，使總體積不小于25mL，再測(cè)定至少4次，每次取樣量不少于5mL；
25年藥典規(guī)定，標(biāo)識(shí)裝量25mL以下樣品取供試品至少4個(gè)，應(yīng)確保總體積不少于25mL，再分別測(cè)定，或合并至少10個(gè)樣品的內(nèi)容物，使總體積不小于25mL，也可以使用微粒檢查用水或其他溶劑稀釋至25mL，再測(cè)定至少4次，每次取樣量不少于5mL。
20年版本規(guī)定取供試品4個(gè)分別測(cè)定時(shí)未明確體積要求，25年對(duì)于取樣量的要求更嚴(yán)謹(jǐn)，且允許稀釋樣品至25mL體積，對(duì)于體積少的樣品來(lái)說(shuō)更方便。
4. 儀器校準(zhǔn)周期調(diào)整
2025年CP0903中規(guī)定，光阻法儀器校準(zhǔn)頻率從“至少每6個(gè)月校準(zhǔn)一次"調(diào)整為“至少每1年校準(zhǔn)一次"。這一調(diào)整看似放寬了對(duì)校準(zhǔn)頻率的要求，實(shí)際上，在此期間如何保證檢測(cè)結(jié)果的可靠性這個(gè)問(wèn)題需要更認(rèn)真地對(duì)待。
在兩次校準(zhǔn)之間確保數(shù)據(jù)的可信度，一般有兩種方法，一是使用可以對(duì)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行再計(jì)算的儀器和軟件，采用校準(zhǔn)之后的calibration對(duì)結(jié)果進(jìn)行重新計(jì)算；二是在兩次校準(zhǔn)之間使用低成本的標(biāo)粒進(jìn)行系統(tǒng)適用性驗(yàn)證，以確保儀器的檢測(cè)性能穩(wěn)定，特別是對(duì)于那些對(duì)時(shí)效性要求較高的項(xiàng)目，由于無(wú)法等到校準(zhǔn)后再重新計(jì)算結(jié)果，這種驗(yàn)證顯得尤為重要，能夠有效保證檢測(cè)結(jié)果的可靠性，例如某些歐洲醫(yī)藥客戶可能每?jī)芍芫鸵M(jìn)行一次不溶性微粒檢測(cè)儀的性能確認(rèn)。建議根據(jù)自身實(shí)際情況，選擇合適的驗(yàn)證方法，并將其納入日常質(zhì)量控制體系中。
因此，這一改動(dòng)對(duì)儀器本身性能的要求反而更加嚴(yán)格，儀器要在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持檢測(cè)性能的穩(wěn)定和結(jié)果的可靠性。
25年藥典不溶性微粒檢測(cè)0903章節(jié)，核心檢測(cè)要求和結(jié)果判定未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，主要改動(dòng)體現(xiàn)在儀器校準(zhǔn)周期、取樣操作的靈活性及適用范圍的表述，與USP等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，為藥品質(zhì)量控制提供更可靠的技術(shù)支撐。
此前，2020年版藥典的藥包材通用要求指導(dǎo)原則CP<9621>中，未專門規(guī)范不溶性微粒檢測(cè)，相關(guān)控制依賴《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》（YBB）的分散規(guī)定（如 YBB00272004-2015 僅針對(duì)部分包裝材料）。2025 年版藥典藥包材通用要求指導(dǎo)原則CP<9621> 規(guī)定了藥包材的質(zhì)量控制應(yīng)包含不溶性微粒檢測(cè)，再通過(guò)獨(dú)立章節(jié)<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法 實(shí)現(xiàn)了藥包材微粒檢測(cè)的藥典體系化管控，是對(duì)中國(guó)藥典的關(guān)鍵升級(jí)，藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系在構(gòu)建上進(jìn)行了重要?jiǎng)?chuàng)新，形成了更加*全面，更具指導(dǎo)意義的標(biāo)準(zhǔn)體系。
CP2025 <4206> 藥包材不溶性微粒測(cè)定法 同CP2025<0903>不溶性微粒檢測(cè)通則比對(duì)如下：
項(xiàng)目 | 4206 藥包材不溶性微粒測(cè)定法 | 0903 不溶性微粒檢查法 |
適用范圍 | 注射劑包裝用橡膠密封件、塑料包裝系統(tǒng)及組件、預(yù)灌封注射器活塞、筆式注射器卡式瓶系統(tǒng)、藥品包裝金屬容器等藥包材 | 用于靜脈注射、靜脈滴注、鞘內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射的溶液型注射液、注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液，以及供注射用無(wú)菌原料藥 |
檢測(cè)類型 | 藥包材（橡膠塞、塑料容器 / 組件、注射器活塞、卡式瓶系統(tǒng)、金屬容器等） | 液態(tài)注射劑（含標(biāo)示裝量不同的注射液、注射用濃溶液、無(wú)菌粉末溶解液等） |
樣品處理 | 橡膠塞：振蕩（300 轉(zhuǎn) / 分 ±10 轉(zhuǎn) / 分，20 秒），靜置 15 分鐘，測(cè)定時(shí)棄一次數(shù)據(jù)，取后續(xù)平均值 塑料容器：模擬生產(chǎn)工藝灌裝、封口、滅菌（或預(yù)灌裝處理），翻轉(zhuǎn)后靜置 15 分鐘，測(cè)定同橡膠塞 組件/活塞/卡式瓶系統(tǒng)：針對(duì)性振蕩、灌裝、翻轉(zhuǎn)處理，靜置后測(cè)定，操作更復(fù)雜（如預(yù)灌封注射器需充裝、翻轉(zhuǎn)、排液等） | 注射劑：按標(biāo)示裝量處理（如 25mL 以上 / 以下，無(wú)菌粉末溶解后處理），取樣后靜置、攪拌（避免氣泡），測(cè)定時(shí)a棄一次數(shù)據(jù)，取后續(xù)平均值 對(duì)黏度高的注射劑需稀釋后測(cè)定 |
樣品處理 | 橡膠塞：振蕩（300 轉(zhuǎn) / 分 ±10 轉(zhuǎn) / 分，20 秒），靜置 15 分鐘，測(cè)定時(shí)棄一次數(shù)據(jù)，取后續(xù)平均值 塑料容器：模擬生產(chǎn)工藝灌裝、封口、滅菌（或預(yù)灌裝處理），翻轉(zhuǎn)后靜置 15 分鐘，測(cè)定同橡膠塞 組件/活塞/卡式瓶系統(tǒng)：針對(duì)性振蕩、灌裝、翻轉(zhuǎn)處理，靜置后測(cè)定，操作更復(fù)雜（如預(yù)灌封注射器需充裝、翻轉(zhuǎn)、排液等） | |
結(jié)果判定 | 未明確統(tǒng)一微粒數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)多次測(cè)定取平均值作為結(jié)果，關(guān)注藥包材自身微粒污染 | 明確每 mL 微粒數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)（如 100mL 及以上注射液，10μm 及以上≤25 粒，25μm 及以上≤3 粒；100mL 以下，10μm 及以上≤6000 粒，25μm 及以上≤600 粒） |
試驗(yàn)環(huán)境儀器校準(zhǔn) | 4206同0903保持一致，具體見前文 | |
美國(guó)藥典等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)均已對(duì)眼內(nèi)注射劑中的不溶性微粒實(shí)施了嚴(yán)格的質(zhì)量控制。此前，中國(guó)藥典在靜脈注射劑不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)上已與國(guó)際接軌，但對(duì)于特定部位使用的特殊制劑（如眼用注射劑）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚顯不足，缺乏專門針對(duì)眼內(nèi)注射劑的不溶性微粒檢測(cè)方法和判定標(biāo)準(zhǔn)。因此，2025年藥典針對(duì)眼用注射劑出了專章<3903> 生物制品眼內(nèi)注射劑不溶性微粒檢查法，對(duì)標(biāo)USP<789>眼科溶液中的顆粒物質(zhì)。以下是USP789和CP3903的對(duì)比：
項(xiàng)目 | CP3903 | USP789 |
適用范圍 | 僅適用于注射部位為玻璃體內(nèi)、前房?jī)?nèi)、視網(wǎng)膜下、脈絡(luò)膜下、角膜內(nèi)、鞏膜內(nèi)、脈絡(luò)膜上腔等眼內(nèi)組織的生物制品注射劑 | 眼科溶液，包括由無(wú)菌固體制成的溶液；混懸劑、乳劑、凝膠和醫(yī)療設(shè)備除外 |
檢測(cè)方法 | 一法為光阻法，第二法采用顯微鏡法 | 一法為光阻法，第二法采用顯微鏡法 |
測(cè)試步驟 | 光阻法：眼內(nèi)注射液合并至少 4 個(gè)供試品內(nèi)容物，脫氣泡后測(cè)定；眼內(nèi)注射用無(wú)菌粉末加微粒檢查用水溶解后測(cè)定 | 參考USP<788> |
結(jié)果判定 | 每 1mL 供試品中，含≥10μm 的微粒數(shù)不得過(guò) 50 粒，含≥25μm 的微粒數(shù)不得過(guò) 5 粒，含≥50μm 的微粒數(shù)不得過(guò) 2 粒 | 每 1mL 供試品中，含≥10μm 的微粒數(shù)不得過(guò) 50 粒，含≥25μm 的微粒數(shù)不得過(guò) 5 粒，含≥50μm 的微粒數(shù)不得過(guò) 2 粒 |
特殊要求 | 1. 微粒檢查用水不得含有 50μm 及 50μm 以上的微粒 | 1. 取樣計(jì)劃需考慮產(chǎn)品體積、歷史顆粒數(shù)、顆粒尺寸分布和單位間顆粒計(jì)數(shù)的可變性 |
2. 檢測(cè)環(huán)境及對(duì)儀器的一般要求等參考不溶性微粒檢查法通則CP<0903> | 2. 高粘度樣品可適當(dāng)稀釋以降低粘度 |
2025年中國(guó)藥典在不溶性微粒檢測(cè)上實(shí)現(xiàn)多方面優(yōu)化：0903章節(jié)擴(kuò)展至鞘內(nèi)、椎管內(nèi)等注射制劑，調(diào)整檢測(cè)用水取樣規(guī)則并優(yōu)化儀器校準(zhǔn)周期；新增4206藥包材檢測(cè)法，針對(duì)橡膠塞等細(xì)化操作；專章3903對(duì)標(biāo)國(guó)際，為眼用注射劑建立微粒檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，從制劑到包材、特殊部位用藥形成更嚴(yán)密的質(zhì)量控制體系，強(qiáng)化臨床用藥安全。
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀采用單顆粒光學(xué)傳感計(jì)數(shù)（Single Particle Optical Sizing，SPOS）技術(shù)，為注射劑中不溶性微粒檢測(cè)提供安全、快捷、高效、可靠的解決方案。
1、關(guān)于AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀：
儀器具備 1024 個(gè)數(shù)據(jù)通道及 32 個(gè)自定義通道，實(shí)現(xiàn) 0.01μm 精度的超高分辨率檢測(cè)，靈敏度達(dá) 10PPT 等級(jí)。支持 50μL 微量進(jìn)樣（選配）、自動(dòng)進(jìn)樣（可選配 CETAC 96 孔板）及自動(dòng)稀釋模塊，兼容水相和有機(jī)相。傳感器支持現(xiàn)場(chǎng)校準(zhǔn)，無(wú)需返廠，模塊化設(shè)計(jì)可靈活拓展功能。
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀具備儀器控制、數(shù)據(jù)采集、數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析、出具報(bào)告以及權(quán)限管理、用戶管理、數(shù)據(jù)安全性、審計(jì)追蹤和電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求。可用于注射劑、眼用制劑、蛋白質(zhì)注射液、藥包材等場(chǎng)景的不溶性微粒檢測(cè)。
AccuSizer® A2000不溶性微粒分析儀
2. AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀如何成為25年藥典合規(guī)檢測(cè)方案的選擇：
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀符合中國(guó)藥典CP<0903>、CP<3903> 與美國(guó)藥典USP<788>、USP<789> 等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)置ChP/USP/JP/EP/WHO等法規(guī)報(bào)告模板，符合FDA 21 CFR Part11 法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求，符合cGMP的管理規(guī)范。符合新增的CP<3903>等章節(jié)監(jiān)測(cè)要求，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)適用如USP<789>等場(chǎng)景中已有成熟應(yīng)用案例。
AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀采用的原理是光阻法和光散射法技術(shù)融合，將傳統(tǒng)光阻法2.0μm的檢測(cè)下限下探至0.5μm，還支持模塊化升級(jí)至A9000、搭載FX-Nano傳感器，檢測(cè)下限可進(jìn)一步拓展至0.15μm，不僅滿足當(dāng)下的藥典和各種規(guī)范要求，更能滿足將來(lái)的行業(yè)趨勢(shì)要求，提前適配各國(guó)藥典法規(guī)對(duì)2μm以下微粒的檢測(cè)預(yù)期。
除不溶性微粒檢測(cè)外，AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀采用的SPOS技術(shù)，還適配2025年藥典新增的0982第四法（傳統(tǒng)光阻法不適用），可滿足對(duì)乳劑、混懸劑等制劑的粒度分布檢測(cè)需求。
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