AN-CN-10 中藥注射液絮狀物和不溶性微粒檢測

中藥注射劑

    中藥注射劑是指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，采用的制備工藝，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取有效物質(zhì)制成的可供注人體內(nèi)的制劑。

    與其他傳統(tǒng)藥物劑型相比，中藥注射劑具有藥效迅速、作用可靠、質(zhì)量較高、無消化道吸收過程等特點(diǎn)，較為適用于危重急癥的治療，又由于中藥*的扶正祛邪、清熱解毒、活血化瘀、增強(qiáng)全身免疫力的功能，其主要治療領(lǐng)域是心腦血管疾病、腫瘤、細(xì)菌和病毒感染．而西藥則在這些領(lǐng)域有一定的局限性。一些免疫性疾病．如膠原系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病癥也是中醫(yī)較西醫(yī)優(yōu)勢的領(lǐng)域．這些病西醫(yī)多采用副作用較大的激素治療，而中藥注射劑通過調(diào)節(jié)人體免疫機(jī)能來治療．

中藥注射劑的分類

   中藥注射劑一般可分為溶液型注射劑（含水針和靜脈注射劑）、注射用粉針、注射用混懸劑和注射用乳劑等；按組成成分可分為單方和復(fù)方中藥注射劑；按治療類型可分為心腦血管類、抗腫瘤類、清熱解毒類中藥注射劑三大類和其他一些小類。從屬性上分為兩大類：一類是脂溶性原材料，多為動(dòng)物類原材料；一類是水溶性原材料。

中藥注射劑絮狀物的危害

    多年來的觀察發(fā)現(xiàn)，中藥注射液有時(shí)會(huì)在藥液中出現(xiàn)絮狀物的情況，尤其是冬季或靜置時(shí)間過長的情況下尤為明顯。近年來,靜脈用中藥注射液越來越廣泛地應(yīng)用于臨床,但輸液中微粒污染所造成的危害,應(yīng)該引起足夠的重視。較大的微粒,可造成局部循環(huán)障礙,引起血管栓塞、組織缺氧,產(chǎn)生靜脈炎和水腫、肉芽腫等,此外，微粒還可引起過敏和熱樣反應(yīng)等。

中藥注射劑絮狀物的形成原因

   1、中藥注射液出現(xiàn)絮狀物主要體現(xiàn)在復(fù)方制劑，單方制劑不會(huì)出現(xiàn)絮狀物的情況。復(fù)方類制劑中基本是脂溶性原料和水溶性原料混合存在，脂溶性物質(zhì)通常俗稱為油性物質(zhì)，水溶質(zhì)稱為水性物，由于分子結(jié)構(gòu)不同，水油水是不相融的，這就為中藥注射液出現(xiàn)絮狀物提供了條件。

   2、中藥注射劑與其他藥物配伍后可產(chǎn)生渾濁、沉淀、變色等現(xiàn)象。如雙黃連注射劑與慶大霉素、丁胺卡那霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、卡那霉素、鏈霉素、紅霉素配伍時(shí)會(huì)產(chǎn)生沉淀，清開靈注射劑與慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、維生素B6、環(huán)丙沙星等多種藥物發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生混濁或沉淀，亦可與稀釋所用的溶媒如葡萄糖、生理鹽水等產(chǎn)生不溶性微粒或使原有不溶性微粒增加。

   3、由于中藥成分復(fù)雜．提純工藝有待提高．某些中藥注射劑性質(zhì)不穩(wěn)定．在貯藏過程中會(huì)產(chǎn)生出現(xiàn)絮狀物變渾濁甚至沉淀。

   4、中藥注射劑中往往需要加入一定的輔料作為增溶劑、pH調(diào)節(jié)劑等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑等。由于直接注射進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，中藥注射劑中采用的輔料應(yīng)具有更高的安全性，輔料的規(guī)范使用顯得尤為重要。然而我國的注射用輔料，缺乏科學(xué)合理的選用原則與評價(jià)模式，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未能體現(xiàn)注射用要求，這給注射劑的質(zhì)量和安全帶來了很大的隱患，導(dǎo)致因輔料選用不當(dāng)而引起的臨床不良反應(yīng)頻繁發(fā)生。

中國藥典對中藥注射劑中絮狀物/不溶性微粒的規(guī)定

基于上述的原因，中國藥典從1995年開始就對中藥注射劑的微粒進(jìn)行了規(guī)定：

中國藥典1995版

除另有規(guī)定外，注射用混懸液中藥物的細(xì)度應(yīng)控制在15μm以下，15～20μm（間有個(gè)別20～50μm）者不得超過10％。

中國藥典2000版

   本法系在澄明度檢查符合規(guī)定后，用以檢查裝量為100ml以上靜脈滴注用注射液中的不溶性微粒。除另有規(guī)定外，每 1ml中含10μm以上的微粒不得過 20粒，含25μm以上的微粒不得過2粒。

中國藥典2005版

   光阻法計(jì)數(shù)要求每10ml含10μm以上的不溶性微粒應(yīng)在10粒以下，含25μm以上的不溶性微粒在2粒以下。

   顯微鏡計(jì)數(shù)要求每50ml中含10μm以上的不溶性微粒在20粒以下，含25μm以上的不溶性微粒應(yīng)在5粒以下。

中國藥典2010版

    光阻法：標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液除另有規(guī)定外，每1mL中含10μm以上的微粒不超過25粒，含25μm以上的微粒不超過3粒，判為符合規(guī)定。如果每1mL中含10μm以上的微粒數(shù)超過25粒；或雖未超過25粒，但其中含25μm以上的微粒超過3粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射液用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒，判為符合規(guī)定。如果每個(gè)容器中含10μm以上的微粒數(shù)超過6000粒，或雖未超過6000粒，但其中含25μm以上的微粒超過600粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。

    顯微鏡法：標(biāo)示裝量為100mL或100mL以上的靜脈注射液除另有規(guī)定外，每1mL中含10μm以上的微粒不超過12粒，含25μm以上的微粒不超過2粒，均為符合規(guī)定。如果每1mL中含10μm以上的微粒數(shù)超過12粒；或雖未超過12粒，但其中含25μm以上的微粒超過2粒時(shí)；均判為不符合規(guī)定。標(biāo)示裝量為100mL以下的靜脈注射液、靜脈注射用無菌粉末及注射用濃溶液除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10μm以上的微粒不超過3000粒，含25μm以上的微粒不超過300粒，判為符合規(guī)定。如果每個(gè)容器中含10μm以上的微粒數(shù)超過3000粒;或雖未超過3000粒，但其中含25μm以上的微粒超過300粒;均判為不符合規(guī)定。

中國藥典2015版

同2010版相同

不溶性微粒檢測方法—光阻法工作原理

    液體中的微粒通過一窄細(xì)檢測通道時(shí)，與液體流向垂直的人射光，由于被微粒阻擋而減弱，因此由傳感器輸出的信號(hào)降低，這種信號(hào)變化與微粒的截面積大小相關(guān)。

基于光阻法的不溶性微粒檢測儀器介紹：

      AccuSizer 780SIS 系列儀器是美國PSS粒度儀公司專為對定量樣品作的粒徑分析設(shè)計(jì)的一款產(chǎn)品，其使用簡潔易用的系統(tǒng)和操作可對樣品進(jìn)行計(jì)數(shù)和粒度分布計(jì)算。其擁有高達(dá) 512 個(gè)的高分辨率檢測通道，用戶只需通過簡單的單擊鼠標(biāo)操作，即可完成檢測。帶有注射量在 0.5mL 到 25 mL 的注射器和的進(jìn)樣泵裝置的 780 SIS 進(jìn)樣器是模塊化裝置家庭中的一個(gè)的模塊。特別適用于制藥工業(yè)，例如中小劑量和大劑量的注射劑。而且擁有符合 21CFR Part 11 法規(guī)的軟件和配套文件，可為企業(yè)建立一個(gè)符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程（SOP）。

AccuSizer 780SIS 的特點(diǎn)

USP-788美國藥典<788>推介

高達(dá)512個(gè)檢測通道

體積，采樣體積度 +/- 1 %

自動(dòng)采樣分析時(shí)間小于60s

水相，有機(jī)相均可測試

適于超大樣品量分析

高用戶可自定義32個(gè)標(biāo)準(zhǔn)通道

應(yīng)用領(lǐng)域: 醫(yī)用不溶性微粒檢測, 污染物，純水等

應(yīng)用案例

如上圖所示，AccuSizer780 SIS可以根據(jù)藥典規(guī)定的數(shù)據(jù)通道，并且給出通過與否的標(biāo)準(zhǔn)。

     AccuSizer780 SIS內(nèi)置的自定義32個(gè)自定義數(shù)據(jù)通道，可以滿足客戶對不同粒子的檢測需求。

   如左圖所示，由實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，0.5μm、1μm、2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、50μm和100μm以上的微粒數(shù)目為523個(gè)/mL 、71個(gè)/mL、11個(gè)/mL、3個(gè)/mL、2個(gè)/mL、1個(gè)/mL、1個(gè)/mL、0個(gè)/mL 、0個(gè)/mL和0個(gè)/mL。